加氢案例

        氢化反应在有机合成化学领域有着举足轻重的作用，也是18类重点监管危险反应之一。传统间歇氢化工艺受反应温度和压力等条件的限制，具有很大的局限性，对氢气和反应装置安全性要求高、反应时间长、转化率低、过渡还原难控制等问题。相比之下，越来越多的连续氢化实验不但能强化还原结果，而且作为一种更安全、更快速、更高效的氢化工艺被广泛应用于药物开发中。

        近年有关流动化学方法论用于氢化反应的文献，主要突出了流动氢化在绩效、安全和环保等方面取得的重大改进。通过连续化的方式，气液接触得以强化，氢气能够快速渗透到溶剂，增强了气-液-固（催化剂）的相互作用，进而提高反应速度。而流动系统中反应温度、压力和催化剂接触的严格控制使得快速优化和反应条件重现成为可能，更为重要的是，流动化学的应用能够尽可能地降低间歇加氢过程的危险。

        下面将通过各类氢化反应实例来见证连续催化氢化的广泛应用及优化成果。

        案例一、硝基还原案例

        还原芳香族硝基化合物是制备芳胺的重要途径，芳香胺被广泛用作医药中间体，越来越多的文献报道了用钯、铂、雷尼镍作催化剂在相对温和条件下进行芳香族硝基的连续还原反应并得到非常好的结果。

        釜式反应条件：3m3氢化釜，水，钯碳，4.5Mpa，35℃，7h。

        微反应器：筛选反应温、催化剂用量，反应体系pH

        由此可见，传统釜式反应压力在4.5Mpa、反应时间为420分钟。而微通道反应器反应压力在1Mpa、反应时间为1.1分钟。在产品纯度一致的情况下，反应时间和反应压力大大减低，极大地提高了生产能力。

        案例二、硝基氢化再环合

        硝基流动氢化还原再环合生成吲哚化合物，收率93%。

        优化的流动工艺获得95%以上收率的目标产物咪唑。间歇法工艺用Zn和5%钯碳进行氢化，会产生羰基吲哚副产物，制备结果很大程度上取决于反应条件，温度低于-10℃或高于60℃时，在1.5公斤压下会产生硝基氧化副产物。

        案例三、亚胺还原案例

        釜式反应条件：THF/甲醇体系，钯碳，0.5MPa，40℃，反应7h

        微反应器：筛选反应温度、通量

        由此可见，反应时间从300分钟降低至2分钟，极大的提高了反应效率，缩短了研发周期。

        案例四、直接还原胺化

        还原胺化是形成C-N键的经典反应，10%Pd/C或20%Pd(OH)2/C在一定的反应温度和压力下容易实现流动直接还原胺化。

        间歇法中，产物升级是涉及的氢转移反应会受限于产品的水溶性，而间歇催化氢化的放大又会受到压力容器大小的限制。N-烷基亚胺糖制备应用连续还原胺化便可以回避这些问题，帮助快速探索出Zyou反应条件。

        20% Pd(OH)2/C、原料与C4H10N2合成93%收率的单加合物，消除了间歇工艺中的二次加成与醛还原问题。这一氢化工艺在流动化方案下提高了反应的原子经济性和环保性、去除了漫长的纯化流程。

        案例五、酰胺和叠氮还原

        酰胺、叠氮还原快速合成伯胺。就酰胺还原而言，流动化学可以避免传统意义上的危险和低原子经济性。连续叠氮还原在低压和温和温度条件下能获得跟间歇法相同的收率。

        反应：120°C，20bar，4%Pt~4%Re/TiO2条件下，酰胺还原成叔胺。

        相比于酰胺还原，叠氮化合物还原成胺仅需要在低压和常温下进行。