低温有机锂案例

        有机金属，是一种具有碳金属键的物质，被用来形成有机化合物的碳-碳骨架，是有机合成中的重要原料，尤其在高效合成药物中间体有广泛的应用。在金属有机化合物中，有机锂的反应活性非常高，因此应用最多。然而，有机锂的高活性也同时限制了其应用范围，尤其是使用传统的间歇釜工艺收到的限制比较多，原因如下：

        1、有机锂不稳定，它们必须在很低的温度下合成，温度一高则容易发生分解；

        2、有机锂参加的反应往往是非常迅速的，并且伴随着强放热过程，在传统的间歇釜反应器中很难控制，且存在较大安全隐患，所以有机锂参与的反应往往需要非常低的温度（比如低于-78℃）；

        3、有机锂盐过量时有可能导致沉淀物的形成，会给反应后处理带来问题。

        机锂在传统间歇釜里的工业化应用受到很大的限制。微反应器技术具有比传统间歇釜反应器高的传质与传热系数，可以精准控制各反应参数，避免局部过温引起有机锂的分解和降低杂质的生成，可以大大提高工艺的稳定性和安全性。

        案例一：有机锂试剂的亲电胺化

        日本京都大学的吉田润一教授课题组利用连续流技术通过微反应器成功实现了无催化剂条件下有机锂试剂的亲电胺化。

        首先通过微反应器制得有机锂试剂，同时利用连续流技术制得胺化试剂，之后利用连续流技术在微反应器平台上继续反应制备目标产物胺化物。利用微反应器平台开展的连续流反应将传统的锂化反应由-78℃提高至0℃，大大降低了能耗，同时获得了较好的收率。

        案例二：正丁基锂

        正丁基锂是有机合成中最常用的有机锂试剂之一。

        Schuster及其同事报告了用于合成原料药Vaborbactam的关键中间体的连续流动反应装置。Vaborbactam是一种环状硼酸β-内酰胺酶抑制剂，通常用于治疗复杂的细菌性尿路感染。该反应除了对试剂的化学计量和混合效率比较敏感之外，还需要极低的温度。优化后应用流动平台。

        该釜式反应温度需要-95至-100℃，产物具有85:15的非对映异构体比率（d.r.），产生75%的目标化合物。

        流动反应在Vaborbactam合成中产生835mg/min的中间体。

        应用连续流动技术的可以使反应温度升高-60℃；

        流动中的反应性能促使d.r.增加至95:5，产率可达到91%；

        且流动合成的重现性远远大于釜式的相应反应。